小小藥罐子

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2014年7月8日 星期二

雙磷酸鹽與顎骨壞死


  雙磷酸鹽(Bisphosphonate),是一類常用的骨質疏鬆藥,通常視為第一線藥物,主要用於治療停經後婦女的骨質疏鬆症、柏哲德氏症(Paget’s Disease),還可以用於治療惡性腫瘤的高血鈣症(Hypercalcaemia of Malignancy, HCM),減慢骨質流失的速度,減緩骨質密度的下降,從而減低出現骨折的風險。

(From: Pixabay)
  雙磷酸鹽對於骨頭組織裡的羥磷灰石(Hydroxyapatite)有很高的親和力,能夠依附在骨頭組織上,然後會被噬骨細胞(Osteoclast)吞噬、吸收,透過刺激噬骨細胞抑制分子的釋放,抑制噬骨細胞的功能,以及減少基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase),間接讓噬骨細胞自我凋亡,簡單說,就是抑制了骨頭的破骨過程,減慢骨質流失。
  在臨床上,雙磷酸鹽屬於第一線的首選藥物。基本上,這類藥物不但安全,而且有效,可是,研究顯示,使用雙磷酸鹽類藥物的用藥者可能會出現顎骨壞死的症狀,而且,不管在原理上、徵狀上,還是在治療上,皆與一般常見的顎骨壞死患者,明顯大相逕庭。為了區別這種與眾不同的症狀,這種因為雙磷酸鹽而引起的顎骨壞死現象,稱為雙磷酸鹽類藥物引起之顎骨壞死(Bisphosphonate-related Osteonecrosis of the Jaws, BRONJ)(為了方便大家閱讀,以上冗長的詞彙,簡稱為「骨枯」)。
  聰明的看倌可能會問:
  「雙磷酸鹽不是預防骨質疏鬆嗎?為何補骨不成反傷骨呢?而且,為何偏偏發生在顎骨上呢?」
  雖然,真正的原因還在摸索中,但是,一般認為,因為口腔黏膜較薄弱,如果因為拔牙、佩戴假牙而產生傷口的話,容易受到細菌感染,而且顎骨的新陳代謝率較其他骨頭高,所以雙磷酸鹽在顎骨的濃度相對較高,至於,雙磷酸鹽可能會抑制血管新生,從而削弱血液循環,不利傷口癒合,而且,雙磷酸鹽還可以抑制破骨細胞,影響骨頭的新陳代謝,干擾正常骨頭的傷口癒合。
  唉!那麼,我們應該怎麼辦?吃藥?新的病症會出現!不吃?舊的病症會惡化!豈不是進退兩難嗎?
  好!在這裡,藥罐子為各位看倌解答一下:
  首先,我們看一看雙磷酸鹽類藥物引起之顎骨壞死的定義:
  在2009年,美國口腔顎面外科學會(American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons)對雙磷酸鹽類藥物引起之顎骨壞死的定義如下:
1. 最近或曾經接受過雙磷酸鹽類藥物的治療
2. 顎骨開始出現壞死的現象,並且持續超過八星期,但是無法癒合
3. 顎骨沒有接受放射線治療的病史
  簡單說,要說是因為雙磷酸鹽而誘發的顎骨壞死,必須符合以上三個條件,避免誤診。
  除此之外,還有其他症狀,例如口腔疼痛、紅腫、化膿、口內外瘻管、下唇麻痺感、牙齒鬆動等等。
  在X光的診斷上,骨枯如同一般的顎骨骨髓炎,在影像上,可以發現骨質溶解(Osteolysis)、骨質硬化(Osteosclerosis)、腐骨(Sequestrum)的現象。
  在流行病學上,下顎骨與上顎骨發生率大約是二比一(因為下顎骨的血液循環較上顎骨差,如果受到感染的話,傷口癒合較難),在藥物劑型上,靜脈注射的發生率,大約是0.8%-12%,口服的發生率,大約是0.01%-0.06%
  好!在這裡,我們不妨停一停,想一想:
  骨枯的發生率,大約是多少?
  如果是口服的話,那麼,最多便是0.06%
  0.06% = 一萬分之六 = 1667分之一
  1667分之一,簡單說,就是平均每1667個人中,就有1個。
  人,就是一種奇怪的動物,如果跟你說:「現在,中獎的概率是0.06%,快來投注!」
  你心裡便會想:「唉!只不過是0.06%,機會微乎其微,還是不買呀!」
  反之,如果跟你說:「現在,骨枯的概率是0.06%,快來吃藥!」
  你心裡便會想:「嘩!0.06%!機會雖然低,但是不代表沒可能,還是有可能發生在我身上,所以,還是不吃呀!」
  人,通常較在乎「失」多於「得」,因為「得不到」,只是「沒有賺」,但是「失去了」,就是「不但沒有賺,而且賠了本」。
  說真的,就一般藥物的副作用而言,0.06%還算是低。
  好!現在,我們再看一看,究竟這0.06%的人,大多是什麼人?
  現在,我們看一看骨枯的危險因子:
一、藥物的劑型:靜脈注射的用藥者,較口服的用藥者高。
二、用藥者的口腔情況:曾經接受口腔外科手術者、自身下顎舌骨嵴其上覆蓋的黏膜較薄(因為破皮,會容易產生傷口)、用藥者的口腔衛生較差。
三、年齡:年紀愈大,骨枯的機會愈高。
四、用藥者的病史:用藥者罹患系統性疾病如血液透析、糖尿病、血紅素過低、化療等等,這些病症,會削弱傷口癒合。
五、生活習慣:抽煙、喝酒等等,因為這些習慣會影響口腔衛生。
  所以,骨枯是可以預防的!那麼,各位看倌只要透過自己的努力,減低風險,便可以減少發生骨枯的概率。
  在臨床上,在處方靜脈注射雙磷酸鹽的時候,一定要用藥者瞭解用藥的風險、併發症,一般建議,用藥前檢查口腔狀況,移除潛在的感染來源。
  用藥者如果需要進行與齒槽相關的口腔手術的話,如果是靜脈注射的話,一般建議等到二至三個星期後,待到顎骨完全癒合後,再開始用藥。
  如果是口服的話,一般建議,服藥不到3年的用藥者,如果口腔中沒有任何危險因子,誘發骨枯,就可以不用停藥,接受牙科治療,如果是服用3年以上的話,並在服用類固醇一類的藥物,至少需要停藥3個月後,再開始接受牙科治療。
  重要的是,就算真的不幸發生在各位看倌身上,問題是,骨枯是不治之症嗎?
  斷乎不是!
  美國口腔顎面外科學會根據骨枯的嚴重程度,分成五期,其治療方法如下:
At risk category:沒有任何骨枯的症狀
  這個,很簡單,還沒有出現症狀,自然不需要特別處理,只需要做好預防工作。
Stage 0:臨床上沒有骨枯的症狀,但是出現了相關的症狀及影像學發現
  一般而言,以針對症狀為主,例如給予止痛藥、抗生素,紓緩、治療症狀。
Stage 1:臨床上已經出現骨枯的症狀,但是沒有感染的現象
  一般而言,建議使用0.12% Chlorhexidine漱口水,避免感染,並且觀察病情,暫時不需要手術治療。
Stage 2:臨床上出現疼痛及二次感染(Secondary Infection)的現象
  除了用漱口水及止痛藥外,可以作淺層清創術,清洗創口周圍皮膚,並清除淺層的污染組織,減緩軟組織的刺激。
Stage 3:除了出現骨枯、疼痛及二次感染外,還有一些比較嚴重的併發症,例如口腔瘻管等等。
  除了0.12% Chlorhexidine和抗生素外,必須要搭配更積極、廣泛的治療,例如手術清創或切除死骨。
  現在,藥罐子在這裡為各位看倌作一個簡單的結論:
  一般而言,因為服用雙磷酸鹽而導致顎骨壞死的概率,實在是低之又低,各位看倌無須過度擔心。但是如果是使用靜脈注射的用藥者,因為有較大的潛在顎骨壞死的風險,所以,需要進行定期的口腔檢查,盡早發現顎骨壞死的可能。另外,因為口腔內的傷口、感染是顎骨壞死的催化劑,所以,用藥者應該多加注意口腔衛生。
  最後,治療骨質疏鬆,是否只有雙磷酸鹽這一種選擇呢?
  斷乎不是!
  其實,治療骨質疏鬆,還有很多選擇。
  如果真的因為顎骨壞死,而不建議雙磷酸鹽作為治療骨質疏鬆的用藥選擇的話,便可以需要轉用其他骨質疏鬆藥了。
  這樣的話,各位看倌不妨諮詢一下醫生、藥劑師、其他醫護人員的專業意見。

Reference:
1.         Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws—2009 update. J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):2-12.