2018年10月3日 星期三

專利藥 = 非專利藥?


  藥罐子曾經說過一種專利藥過了專利期後,其他藥廠便可以開始製造含有相同成分的非專利藥。

(From: Pixabay)
誠然,各家自有各家的製法,所以藥物的外觀或許不同,例如大小、形狀、顏色,唯獨藥用成分一定相同。
既然藥用成分相同,兩者的藥效應該分毫不差,對吧?
問題是,實情真的是這樣嗎?
簡單說,兩者的藥效到底是否真的連半點分別都沒有呢?
當然,我們首先排除「偷工減料」這個可能。
這就是說,不論是專利藥還是非專利藥,總之藥廠所寫的藥量一定會跟裡面所含的藥量一模一樣,不多不少。
看到這裡,看倌可能會疑惑道:
「咦?藥罐子,既然成分、藥量相同,那藥效不就是相同嗎?」
實際上,藥效還取決於很多因素。
其中一個便是藥用輔料(Excipient)
所謂「藥用輔料」,是指除了活性成分(Active Ingredient)之外的其他材料。
對,除了藥用成分之外,一粒藥裡面還有其他東西。
藥用輔料的主要功能在賦予藥品的劑型、載體(例如澱粉、溶劑),決定藥品的外觀(例如賦色劑、賦味劑、芬香劑),提高藥品的穩定性(例如穩定劑),延長藥品的保質期(例如防腐劑),還可以控制藥物的溶解速度(例如緩釋片(Sustained Release)、控釋片(Controlled Release)的包衣),目的在提高藥物的安全(Safety)、療效(Efficacy)、質量(Quality),讓藥物能夠發揮理想的藥效,同時保障用藥安全。
這就是說,就算是相同成分、藥量,不同的藥用輔料還是可能會影響藥物的溶解時間、釋放速度,間接可能會影響藥物在體內的吸收,便可能會影響藥物在體內的濃度高低、時間快慢,從而可能會影響藥效、時效。
舉例說,如果亞士匹靈(Aspirin)添加一些鹼鹽的話,例如碳酸氫鈉(Sodium Bicarbonate, NaHCO3),便能夠促進亞士匹靈進行離子化(Ionization)從而促進亞士匹靈在消化道內的吸收,加快藥效。[1]
所以相較「無添加」的亞士匹靈而言,這種亞士匹靈的吸收會較快、時效會較短,自然便可能會影響藥效、時效。
還有生體可用率(Bioavailability)
簡單說,如果搭配不同藥用輔料的話,同一種藥的生體可用率還是可能會構成明顯的差異,從而可能會影響藥效。
所以藥廠往往需要檢測專利藥、非專利藥的生體可用率,然後評估兩者的差距到底有沒有臨床意義(Clinical Significance),從而釐定兩者的功效到底能不能劃上等號
當然,沒有人會否認最理想的大團圓結局應該是兩者的生體可用率百分百相同。
問題是,不同的藥廠自有不同的配方。如果硬巴巴要求兩者的生體可用率完全一模一樣的話,這根本是雞蛋裡挑骨頭,何苦吹毛求疵呢?
所以在統計學上,只要兩者的差距不太大,兩種藥一般便可以劃上等號,稱為「生體相等性(Bioequivalence)」。
所謂「生體相等性」,簡單說,是指兩者的生體可用率沒有臨床上的明顯差異。
這就是說,誤差倒是可以的,不過不能太離譜,還是必須落在一個可以允許的範圍內,簡單說,便是「雖不中亦不遠矣」
雖然國有國法、家有家規,各國自有各國的標準,不過常用的參數一般主要離不開以下三個:

(From: Kukanich B. Clinical interpretation of pharmacokinetic and pharmacodynamic data in zoologic companion animal species. Vet Clin North Am Exot Anim Pract. 2011;14(1):1-20.)
一、最高血藥濃度(Cmax)
一般而言,藥物逐漸進入體循環,血藥濃度便會愈來愈高,直至藥物的吸收速度跟藥物的代謝、排泄速度達到一個平衡的狀態,這時候,便會達到最高血藥濃度。
理論上,藥物的濃度跟藥效構成正比:濃度愈高,藥效愈大。
不過單是最高血藥濃度,未必能夠如實比較兩種藥的生體相等性。
因為同是最高血藥濃度,有人快達標,有人慢達標,所以還是不能準確比較兩種藥的生體相等性。
對,還有「時間」這個因素。
這方面,「時間」便是……

二、達到最大血藥濃度的時間(Tmax)
這個參數主要反映藥物進入體循環的速度,時間愈短,吸收愈快,藥效自然會愈快。
不過單是達到最大血藥濃度的時間,同樣未必能夠如實比較兩種藥的生體相等性。
因為這個參數只能反映快慢,不能反映多少。
同時,這個參數並不太適用於一些劑型,例如緩釋片、控釋片。
因為這些劑型的設計原意本來便是不希望有「達到最大血藥濃度的時間」,而是希望血藥濃度能夠像一條橫線般平坦。
這時候,這個參數便沒有多大的參考價值。

三、血藥濃度時間曲線下面積(Area Under Curve, AUC)
一般認為相較前兩者而言,這個參數的參考價值較大。
不難理解,在相當程度上,這個面積跟生體可用率構成正比:面積愈大,生體可用率愈大。
同時,單是這條曲線,既能表示最高血藥濃度,又能表示達到最大血藥濃度的時間,在相當程度上,較能如實反映藥物進入體循環的實際情況,所以透過比較兩種藥的相關血藥濃度時間曲線圖,一般較能評估兩者是否具有生體相等性。

Reference:
1.         Alan Nathan. Non-prescription Medicines. Pharmaceutical Press. 3rd ed. 2006:305-332.